L' uomo, fin dall'antichità, ha sempre avuto un rispetto particolare per il sangue che considerava la fonte della vita. Si pensava che il sangue avesse poteri magici (infatti usavano dipingersi il corpo) e che qui vi dimorasse l'anima.
Alcuni pensavano che bevendo il sangue di animali selvatici fosse possibile accrescere la propria forza e il proprio coraggio. Leggende sull'uso medicamentoso, ricostituente e pozioni medicinali le troviamo su antichi papiri egiziani, nel libro sacro dei sacerdoti di Apollo e negli antichi scritti ebraici.
La vera storia della trasfusione del sangue ha inizio dal 1558 quando Realdo Colombo a Venezia comincia a parlare del percorso attraverso le arterie e vene polmonari del sangue, nel 1603 si scopre la circolazione del sangue e il funzionamento delle valvole cardiache. Nello stesso anno Andrea Cisalpino dimostra che al centro della circolazione sanguigna c'è il cuore. Nel 1617 Giovanni Colle da Belluno parla di possibilità di effettuare una trasfusione di sangue.
 La prima trasfusione di sangue effettuata su un uomo, della quale si abbia notizia, fu quella eseguita a Parigi il 15 giugno 1667 da Jean Baptiste Denis, assistito dal chirurgo Emmerez, su un giovane di sedici anni, che nel corso di due mesi era stato salassato venti volte per una malattia febbrile la cui causa era ignota. Nella vena del suo braccio fu introdotta una cannula d'argento precedentemente immessa nel capo centrale della carotide di un agnello. La quantità di sangue trasfuso fu calcolata in nove once (270 gr.); l'operazione ebbe inizio alle 5.00 ed alle 10.00 il paziente era già in piedi ed affermava di sentirsi bene. Nei giorni successivi la situazione migliorò notevolmente e la febbre sparì; la notizia di questo intervento ebbe grande risonanza. Successivamente i risultati furono spesso sfavorevoli e quindi le trasfusioni dall'animale all'uomo furono proibite per legge.
Nel 1679, a Roma, un decreto del governo pontificio proibì del tutto la trasfusione del sangue sull'uomo. Durante quasi tutto il secolo XVIII il silenzio sulla trasfusione fu assoluto.
Michele Rosa, di Urbino , nominato professore di Medicina pratica all'Università di Modena nel 1772, fu il primo al rilanciare, nel 1782, la giusta impostazione sperimentale della trasfusione del sangue, restituendo le normali manifestazioni psicomotorie ad animali portati allo stato di morte da salasso totale.
Nel 1818 un ostetrico inglese eseguì, con successo, la prima trasfusione di sangue umano a una paziente per il trattamento di una emorragia post-partum, usando il marito come donatore con la tecnica della trasfusione da braccio a braccio. Dal 1825 al 1830 verranno effettuate 10 trasfusioni di cui 5 con beneficio dei pazienti.
Le cifre sulla quantità di sangue trasfuso cominciarono ad avere una sicura attendibilità soltanto dopo l'adozione della trasfusione fatta con siringa e con apparecchi a capacità nota.
Nel 1882 si inizia a parlare del concetto di "compatibilità del sangue"
Solo con la scoperta dei gruppi sanguigni ha inizio una nuova era della trasfusione.
Nel 1900 un medico austriaco, Karl Landsteinder, scoprì i primi 3 gruppi sanguigni nell'uomo: A, B, 0; il quarto gruppo, AB, fu scoperto dai suoi colleghi A. Decastello e A. Sturli nel 1902.
Queste conoscenze hanno permesso di eseguire trasfusioni con maggiore sicurezza e compatibilità fra donatore e ricevente. Nel 1907 Hektoen suggerisce l'utilità di aggiungere un ulteriore test mettendo a contatto il sangue del donatore con quello del ricevente per escludere miscele incompatibili.
Nel 1912 un medico dell'Ospedale Generale del Massachutes dimostrò che era possibile somministrare sangue di gruppo 0 a ogni altro gruppo del sistema -AB -0 e che sangue di tutti i gruppi poteva essere trasfuso ai pazienti di gruppo AB arrivando a coniare i termini di "donatore universale" e di "ricevente universale".
 Nel 1914 si iniziò ad usare gli anticoagulanti a lungo termine per la conservazione del sangue. Inizialmente per 4-5 giorni a 4/6 °C poi si arrivò alla realizzazione di una soluzione che ne permise la conservazione sino a 21 giorni in modo da poter trasformare la procedura trasfusionale da diretta in indiretta.Questo costituì il secondo grande salto di qualità della terapia trasfusionale.
Tale soluzione, è attualmente la più usata per la conservazione del sangue.
Nel 1918 si comincia a pensare alle prime banche del sangue.
Nel 1929 si costituisce ufficialmente a Milano l'Associazione Volontari del Sangue (AVIS). La prima associazione di questo genere nel nostro Paese.
1939-1940 Karl Landsteiner, Alex Wiener, Philip Levine e Rufus E. Stetson scoprono il fattore RH (o Rhesus), che è un antigene, cioè una sostanza che può creare reazioni di difesa nell'organismo e può determinare nel sangue di altri individui un fenomeno di agglutinazione simile a quello dovuto all'incompatibilità fra gruppi sanguigni. Il fattore Rh viene chiamato così perchè è stato individuato nei globuli rossi della scimmia "Macacus Rhesus" sul cui sangue sono state compiute le prime ricerche.
1950 l'AVIS viene riconosciuta dallo stato con la legge 20 febbraio 1950 n. 49.
1964 introduzione della metodica di raccolta del plasma "Plasmaferesi"
Negli anni ottanta si afferma e sviluppa la terapia mirata in quanto il paziente viene trasfuso solo con il componente di cui ha bisogno (plasma e suoi derivati, piastrine, ecc).
Oggi vengono usate anche soluzioni particolari che permettono di conservare il sangue per 28 giorni o più ed il congelamento del sangue (- 70 °C) che consente di mantenere inalterati i globuli rossi anche per anni.
Questi ultimi metodi sono ancora in gran parte in via di sperimentazione e sono riservati (con congelamento) a centri sperimentali
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